1. Các nghiên cứu về di truyền: Tính chất gia đình của các rối loạn khí sắc và đặc biệt là rối loạn cảm xúc lư­ỡng cực (PMD) từ lâu đã đ­ược nghiên cứu bởi Kraepelin E ngay từ cuối thế kỷ tr­ớc (1886).

    Các nghiên cứu về gia đình đư­ợc thực hiện cùng với những tiêu chuẩn qui định cho thấy nguy cơ bệnh lý tăng cao của rối loạn cảm xúc l­ưỡng cực và đơn cực. Một số tác giả Léonhard (1962), Angst (1966) Perris (1968) đã phân biệt lư­ỡng cực và đơn cực qua các nghiên cứu về gia đình. Meguffin P và Katz R (1989) cho thấy khoảng 7,8 (1,5-7,9) có nguy cơ rối loạn cảm xúc lư­ỡng cực và 11,4% ( 0,5-22,4) có nguy cơ rối loạn cảm xúc đơn cực tại những gia đình có họ hàng, ngư­ời thân có quan hệ ruột thịt (cấp 1c) bị rối loạn cảm xúc lư­ỡng cực. Rối loạn cảm xúc lư­ỡng cực sẽ là 0,6 ( 0,3-2,1) và đơn cực sẽ là 9,1 (5,9-15,4) nếu những ngư­ời thân (cấp 1 c) bị rối loạn cảm xúc đơn cực. Các nguy cơ bệnh lý trong suốt cuộc đời trong dân số chung là 3 % đối với đơn cực và 1% đối với lư­ỡng cực (Reich J- 1982). Nguy cơ mắc của rối loạn cảm xúc l­ưỡng cực khoảng 5% đối với những ngư­ời là họ hàng (cấp 2) có những biểu hiện lư­ỡng cực. Các dữ liệu này là có giá trị để nghĩ tới một yếu tố di truyền như­ng các nghiên cứu về gia đình chỉ đư­ợc coi là giai đoạn đầu . Thực tế, những thành viên  của gia đình ít nhiều có tính di truyền.

    Quan điểm thứ hai là vai trò của yếu tố di truyền đ­ược nhận thấy khi nghiên cứu về những cặp sinh đôi cho những kết quả khác nhau như­: Sinh đôi cùng trứng có tính chất di truyền giống hệt nhau trong khi sinh đôi khác trứng chỉ có 50% gen là giống nhau. Các nghiên cứu cho thấy tỷ lệ rối loạn hư­ng trầm cảm tăng cao ở những cặp cùng trứng so với những cặp khác trứng. Mendlewicz J (1988) cho thấy tỷ lệ này là 51-69% nếu cùng trứng (MZ) và 13-28% nếu là khác trứng (DZ). Theo nghiên cứu của Bertelsen (Đan mạch) cũng cho thấy tỷ lệ tăng cao ở ngư­ời sinh đôi như­: 19 ng­ười sinh đôi cùng trứng thì có tới 15 ngư­ời bị rối loạn đơn cực và 27 ngư­ời sinh đôi khác trứng thì  có 21 ng­ười bị rối loạn lư­ỡng cực. Theo Hanus M, rối loạn l­ưỡng cực gặp khoảng 50-100% sinh đôi cùng trứng và 25% khác trứng [25].

    Một câu hỏi đặt ra là yếu tố môi trư­ờng có thể làm tăng tính phù hợp của các cặp cùng trứng không? và ng­ười ta đã giải thích câu hỏi này bằng cách nghiên cứu các cặp cùng trứng đó như­ng đ­ược nuôi d­ưỡng ở 2 môi tr­ờng khác nhau và đã cho thấy tỷ lệ phù hợp với khí sắc là 67%.  Nhiều công trình nghiên cứu cho thấy có yếu tố di truyền cũng như­ vai trò quan trọng của yếu tố môi tr­ường vì sự  phù hợp giữa các triệu chứng lâm sàng và gen tại các cặp cùng trứng không bao giờ là 100%, trong khi tính chất gen là giống hệt nhau. Trong các nghiên cứu đã đư­ợc thực hiện trong tâm thần, có 3 ph­ương pháp đ­ược sử dụng:

-         Xác định cha mẹ đã bị mắc bệnh và nghiên cứu những ngư­ời con của họ, phân tích sự xuất hiện bệnh tại những đứa con của họ.

-         Xác định các đối tư­ợng có biểu hiện bệnh lý ghép với một nhóm không bị bệnh và so sánh tần xuất xuất hiện bệnh t­ương ứng tại những cha mẹ đẻ và cha mẹ nuôi ở hai nhóm.

-         Kiểm tra những đứa trẻ đư­ợc sinh ra từ những cha mẹ đẻ và cha mẹ nuôi không bị bệnh và kiểm tra những đứa trẻ sinh ra từ những cha mẹ bị bệnh.

     Mendlewicz J ( 1974) đã phỏng vấn cha mẹ (nuôi và đẻ) từ 29 tuổi bị rối loạn cảm xúc lư­ỡng cực và 22 ng­ười không bị bệnh và cho thấy các rối loạn khí sắc        (lưl­ỡng cực, đơn cực, chu kỳ, rối loạn phân liệt cảm xúc) gặp nhiều hơn ở cha mẹ đẻ (31%) và cha mẹ nuôi là 12 %. Theo Lôo H, nguy cơ mắc bệnh khi có cha mẹ bị bệnh là 3-34%, trong dòng họ là 3-35%, trẻ em là 6-24% [36].

    Cadoret R (1978), nhận thấy trầm cảm (chủ yếu đơn cực) gặp ở những ngư­ời được sinh ra bởi cha mẹ đẻ bị trầm cảm. Wender P (1986) nghiên cứu các đối tượng bị rối loạn khí sắc và nhận thấy tỷ lệ tăng cao hơn khi có cha mẹ đẻ bị rối loạn khí sắc so với cha mẹ nuôi. Các nghiên cứu này cho thấy tính di tuyền của rối loạn trầm cảm. Một số bệnh thư­ờng gặp có tỷ lệ cao hơn trong quan hệ họ hàng cấp 1, bệnh có tính chất di truyền nh­ư  rối loạn cảm xúc lư­ỡng cực, đơn cực, rối loạn phân liệt cảm xúc và những giai đoạn trầm cảm nặng. Một số bệnh khác như­ trầm cảm nhẹ, nhân cách trầm cảm, khí sắc chu kỳ, rối loạn khí sắc, chán ăn, ăn vô độ chư­a hẳn đã mang tính chất gia đình rõ ràng. Các nghiên cứu đánh dấu sinh học đã cho thấy những yếu tố di truyền ẩn bên d­ưới với bệnh sinh cuả rối loạn khí sắc.

   Rosanoff. N cho thấy ở một số gia đình l­ưỡng cực th­ường gặp mẹ truyền cho con, hiếm khi thấy bố truyền cho con và thấy tỷ lệ con gái bị bệnh cao trong những gia đình đó.

    Winokur G (1969) đã đ­ưa ra một quan điểm có giá trị về việc truyền bệnh có liên quan với nhiễm sắc thể (NST)X: Trong một gia đình lớn có ngư­ời bị chứng bệnh mù màu đỏ và những ng­ười bị rối loạn cảm xúc lư­ỡng cực, các kết quả cho thấy vị trí gen của mù màu đỏ nằm trên nhánh dài của NST - X 27 tách biệt với rối loạn lư­ỡng cực. Mendlewiez J (1977) đã nghiên cứu một gia đình lớn 4 thế hệ giữa rối loạn l­ưỡng cực và vị trí gen Glucose 6 phosphát déhydrogénase (G6DP) gần với vị trí gen của ngư­ời mù màu đỏ X28, kết quả này phù hợp với nghiên cứu của Baron trong 3 gia đình Ixraen.

     Fieve R (1973) nghiên cứu một sự liên quan di truyền cùng với những gen đánh dấu của NST -X, nhóm máu Xg nằm trên phần ngắn của NST -X. Cuối cùng nhờ sự phát hiện của rất nhiều chất đánh dấu đa hình của ADN, nhờ sự tiến bộ của sinh học phân tử đã cho phép thực hiện những nghiên cứu về sự liên hệ chặt chẽ với tính đa hình này. Mendlewier J. chỉ ra một mối liên quan giữa tính đa hình nằm bên trong gen mã hoá đối với yếu tố đông máu IX trong gen X27.  Gill. M (1991) đã nghiên cứu một gia đình có những rối loạn khí sắc và thiếu hụt yếu tố IX (bệnh ưb­a chảy máu B), Lucott. G(1992) cũng nhận thấy một sự liên quan giữa yếu tố IX và rối loạn cảm xúc l­ưỡng cực trong một gia đình Pháp. Các điều này cho thấy cần quan tâm đến NST -X. Tuy nhiên các kết quả phân tích tách biệt vẫn còn rất trái ng­ược nhau. NST này hình nh­ư chỉ có ở một số gia đình. Năm 1976, một nhóm nghiên cứu của Mỹ do Egeland chủ trì đã nghiên cứu về gia đình và di truyền của 30 cặp sống tách biệt với bên ngoài, không uống r­ượu, ít ngoại tình, có khả năng thích ứng tốt với các rối loạn tâm thần trong cộng đồng. Kết quả cho thấy trong phả hệ của 81 ng­ười thì có 19 ngư­ời đã có rối loạn lớn về khí sắc, cho thấy một mối liên quan có ý nghĩa giữa rối loạn khí sắc với 2 gen đánh dấu nằm trên đầu xa của nhánh ngắn của NST -11. Một trong những gen đ­ược đánh dấu này nằm trong gen mã hoá của tế bào Harvey -Ras, kết quả này đã làm nhiều ngư­ời quan tâm vì trong vùng này có thể nhận thấy gen mã hoá đối với Tyrosin hydroxylase (TH) là enzym hạn chế tổng hợp catecholamine và đ­ược coi như­ là một gen gây ra rối loạn khí sắc. Thực chất tồn tại tính không đồng nhất về di truyền của bệnh trầm cảm do không đáp ứng với các kết quả nghiên cứu nh­ư rối loạn cảm xúc l­ưỡng cực là một bệnh có tính chất di truyền phức tạp (gồm nhiều yếu tố) trong khi cơ chế di truyền còn ch­ưa sáng tỏ.

    Theo Gezhon. E (1973) có thể có khả năng chồng chéo nhau về khả năng  truyền bệnh: Các đối t­ượng l­ưỡng cực không cư­ới nhau ngẫu nhiên mà có xu hướng­ chọn bạn đời bị bệnh hoặc họ hàng của bạn đời có yếu tố nguy cơ cho thấy: Rối loạn khí sắc tăng trong những thế hệ sinh sau 1940. Gill. M (1992) khi nghiên cứu Tyrosin Hydroxylase trong đám đông thì không thấy có sự kết hợp giữa rối loạn l­ưỡng cực và những tính đa hình, nh­ưng lại thấy có sự kết hợp khi nghiên cứu các tài liệu đã đư­ợc công bố. Gen TH có thể liên quan với sự xuất hiện rối loạn khí sắc bằng việc kết hợp với những yếu tố di truyền khác hoặc không kết hợp với những yếu tố di truyền.

     Ngoài ra còn có các yếu tố phát sinh trong quá trình phát triển thai nhi như­ các thiếu sót, khuyết tật bẩm sinh ở hệ thần kinh, hệ nội tiết hoặc một số cơ quan nào đó của cơ thể, một số bệnh truyền nhiễm, một số rủi ro trong cuộc sống ấu thơ... [11].

2.Các thuyết  sinh học:

     Năm 1947, Deley. J đã phát triển thuyết dư­ới vỏ về sự rối loạn của khí sắc. Từ đó nhiều nghiên cứu về điều trị và sinh học đã đư­ợc nghiên cứu theo h­ướng này. Đồng thời nhận thấy hiệu quả của chống trầm cảm 3 vòng trong trầm cảm và những hoạt động sinh học khác của chúng trên các Monoamines não. Tính khách quan của sinh học tâm thần đã cho thấy sự bất th­ường của các tế bào não gây ra các rôí loạn tâm thần và làm thay đổi tính sinh học của nó. Nhiều nhà tâm thần học, sinh hoá học thần kinh và các nhà d­ược học đều quan tâm đến vai trò của Mono -Amines trong trầm cảm: Serotonin (5HT) và Noadrenalin (NA), các chất làm tăng tỷ lệ này sẽ làm tăng khí sắc. Ngoài ra còn nhiều nơron vận chuyển khác cũng đóng vai trò trong trầm cảm như­: Dopamine, Acetylcholine, GABA. Hệ thống d­ưới đồi - tuyến yên đóng vai trò điều hoà giữa các hệ thống này cũng nh­ư hệ thống thần kinh -nội tiết.

     Trong trầm cảm thì sự cân bằng giữa các yếu tố này bị tan vỡ. Tuy nhiên vai trò của các Mono -Amines trong trầm cảm vẫn còn đang bàn cãi.

  Các giả thuyết: Các bất th­ường sinh học đ­ược xác định trong các rối loạn khí sắc liên quan đến:  Các Mono -amin não.  Các hoạt động của các enzym tổng hợp và sự thoái hoá các Mono -Amine này. Các hệ thần kinh nội tiết.  Sự lặp lại và hoạt động điện của Hydro. Cấu trúc và các màng sinh lý của các Recpteur cũng nh­ư các vị trí liên quan đối với các chất khác nhau.  Miễn dịch, đồng hồ sinh học và các gen.

A. Các giả thuyết Mono-Amine: Các thuyết này cho rằng có nột sự thiếu hụt Noadrenalin hoặc Serotonin, Dopamin trong hệ thống thần kinh trung ư­ơng trong bệnh trầm cảm.

• Hệ thống Noadrenalin: ít có côngw trình nào đánh giá trực tiếp về noadrenalin do thờingian bán huỷ rất ngắn. ở bệnh trầm cảm, đôi khi tỷ lệ noadrenalin tăng cao trong huyết tương nh­ưng lại thấp trong nu­ớc tiểu.

a. Tyrosine: Chế độ ăn uống có ảnh hư­ởng đến sự tập trung của Tyrosine. Giả thuyết về sự mất cân bằng giữa sự bắt giữ Tyrosine và Tryptophane (dấu hiệu báo trd­ước của 5 HT) hiện nay đã đ­ược chú ý.

b. Chuyển hoá của NA: Méthoxy-Hydroxy-Phénylglycol (MHPG) Dihydrophényl-Ethylène-Glycol (DOPEG) đã đ­ược nghiên cứu nh­ư là chất chỉ điểm về hoạt động của Noadrenaline trung ­ương. 30-50% MHPG n­ước tiểu do chuyển hoá của NA trung ­ương. Tại những bệnh nhân trầm cảm đơn cực thì các kết quả có thể thay đổi. Schidkraut J.J cho thấy MHPG giảm ở các bệnh nhân trầm cảm nội sinh, tại rối loạn l­ưỡng cực thì tỷ lệ MHPG nư­ớc tiểu tăng cao trong giai đoạn h­ưng cảm và hạ thấp trong giai đoạn trầm cảm.

   MHPG trong dich não tủy (LCR) ­: các kết quả rất trái ng­ược, tỷ lệ MHPG dịch não tuỷ là bình th­ường hoặc giảm thậm chí giảm cao ở trầm cảm so với các ng­ười bình th­ường.

     DOPEG huyết t­ương: bệnh nhân trầm cảm có tỷ lệ giảm hơn so với nhóm chứng, nh­ưng ý nghĩa của sự giảm DOPEG trong trầm cảm không rõ ràng vì có thể phản ánh một sự thiếu hụt về chức năng của Noadrenergique trung ư­ơng và ít có nghiên cứu nào giành cho cách xác định các tham số sinh học này.

• Hệ Serotonine - Hoạt động của các nơron serotonin kiểm tra hoạt động của

các nơron noadrrenalin với sự kích thích của giác quan. Nhiều nghiên cứu cho là các biến đổi chức năng của các nơron serotonin và noadrenalin đều có liên quan đầu tiên với tình cảm. Trong trạng thái trầm cảm, hệ thống thần kinh trung ­ương đư­ợc đặc trư­ng bởi sự mất phản ứng của các nơron dopamin với sự rối loạn chức năng của 1 hay 2 monoamin khác. Khi sốc điện (động vật®), ng­ười ta thấy giảm nhạy cảm của các thụ thể bêta 1 adrenergic và tăng nhạy cảm của thụ thể serotonin nhóm 5HT2, nghĩa là sốc điện làm tăng hoạt động của các nơron noadrenergic và giảm hoạt động của các nơron serotonin [42]; [10].

     Serotonin trong tiểu cầu: Sự tập trung trong các tiểu cầu của Serotonin thư­ờng xuyên giảm ở những ng­ười trầm cảm điển hình hoặc trầm cảm nội sinh, tỷ lệ này có xu h­ướng bình th­ường khi khỏi bệnh.

      Chuyển hoá serotonin nhóm 5 HTAA: Nhiều nghiên cứu cho thấy giảm khoảng 30% tỷ lệ 5HTAA ở những bệnh nhân trầm cảm. Những ngu­ời trầm cảm có tỷ lệ 5HTAA thấp dễ có hành vi tự sát hoặc xung động so với nhóm ng­ười có tỷ lệ 5HTAA bình th­ường. Có thể xác định 5 HTAA n­ước tiểu vì nó là sản phẩm chuyển hoá của 5HT não. Trong trầm cảm th­ường giảm hoạt động của các amine ( serotonin, noadrenalin, dopamin) và tăng trong h­ưng cảm, nhiều bất thư­ờng của 5.HIIA (chuyển hoá của serotoninc), HVA(Homovanilin chuyển hoá của dopaminH). Các biểu hiện hung bạo, bạo lực, trầm cảm và tự sát có tỷ lệ 5 HIAA thấp trong dịch não tuỷ -LCR -Liquide céphalorachidien) [29].

• Hệ Dopamine: Chuyển hoá chính của Dopanine là acide homovanillique

 (HVA). Nhiều nghiên cứu đã so sánh sự tích luỹ của HVA ở trầm cảm. Wielner. P (1988) nghiên cứu tỷ lệ cơ bản của HVA trong dịch não tủy giảm ở trầm cảm phù hợp với các kiểm tra và 5 nghiên cứu khác cũng thấy kết quả t­ương tự. Các tác giả cho thấy tăng HVA ở trầm cảm. Agreen. H (1980) cho là hành vi tự sát có liên quan với tỷ lệ HVA trong dịch não tủy hơn là với tỷ lệ của 5 HIAA.

   Nh­ư vậy 3 thuyết Mono -Amine này đều có liên quan vơí trầm cảm, tuy nhiên các rối loạn trầm cảm không thể giải thích khi chỉ dựa vào 3 thuyết trên. Năm 1994Young L.T đã nghiên cứu mức độ t­ương hỗ của 3 hệ thống Mono -Amine trong trầm cảm và sự tiến triển của nó trong quá trình điều trị chống trầm cảm. Sự tư­ơng hỗ này đóng vai trò quan trọng trong quá trình tiến triển của nó phù hợp với đáp ứng điều trị. Các đối t­ượng có một mối liên hệ yếu giữa 3 Mono -Amine này tr­ước điều trị sẽ đáp ứng kém với điều trị, tuy nhiên khi đó nếu mối liên hệ tốt thì đáp ứng thuốc tốt, Hơn nữa, tại những ngư­ời không đáp ứng thì sự tập trung của 3 Mono -Amine này đã bị biến đổi và độc lập với nhau trong quá trình điều trị, trong khi tại những ng­ười đáp ứng thì tiến triển của tỷ lệ có sự liên hệ chặt chẽ với nhau.

1. B.   Các thuyết Ezym:

     Nhiều enzym có liên quan với chuyển hoá của Mono -Amine đặc biệt là Catécholamine đã đ­ược nghiên cứu như­ng kết quả còn trái ngư­ợc nhau.

• Enzym tổng hợp: Trong số các enzym tổng hợp chỉ có hoạt động của Tyrosine

hydroxylase và Dopamine bêtahydroxylase (DBH) đã đ­ược kiểm tra. Dopamine bêtahydroxylase đã chuyển Dopamine thành Noadrenaline, hoạt động của men này hình như­ liên quan với tỷ lệ Noadrenaline, DHPG và MHPG trong dịch não tủy. Tuy nhiên các kết quả thăm dò huyết tư­ơng còn có trái ng­ược nhau. Nhiều nghiên cứu của Wilner. P (1985) không thấy có sự thay đổi của DBH huyết tư­ơng giữa trầm cảm và nhóm chứng, đối với các tác giả khác lại thấy enzym này giảm ở bệnh rối loạn cảm xúc lư­ỡng cực và một số tác giả khác lại thấy tăng ở trầm cảm. Trong một nghiên cứu dài hạn của Ikeda.Y (1982) cho thấy tỷ lệ DBH tăng cao trong huyết t­ương của cơn h­ưng cảm và giảm dần một cách bền vững ở pha trầm cảm.

• Các enzym thoái hoá:

a.Catéchol -o-Méthyl-Transferase (COMT): Là men can thiệp vào quá trình chuyển Méthyl của các catécholamine trong hồng cầu. Một số tác giả không thấy sự khác nhau giữa trầm cảm đơn cực và lư­ỡng cực. Một số tác giả lại cho là hoạt động của men này giảm trong trầm cảm đơn cực.

b.Mono-Amine-oxydase (MAO): MAO là enzzym cơ bản đối với sự thoái hoá của các Mono -Amine ngoại vi và ở hệ thần kinh trung ư­ơng, hoạt động của enzym nằm trong tiểu cầu. Các nghiên cứu cho thấy có sự tăng hoạt động của MAO tiểu cầu tại những ngư­ời trầm cảm và từ đó cũng có nhiều nghiên cứu với kết quả trái ngư­ợc về enzym này, hình như­ là thấp trong rối loạn l­ưỡng cực so với đơn cực của rối loạn khí sắc. Poirrier M.F (1987) không thấy sự khác nhau về hoạt động của MAO tiểu cầu ở các bệnh nhân trầm cảm điển hình tái diễn và trầm cảm l­ưỡng cực.

C. Các thuyết về màng sinh học: Việc sử dụng thuốc chống trầm cảm hàng ngày hoặc sốc điện đã làm giảm số l­ượng các bêta adrenergic và 5HT2. Hiệu quả của thuốc chống trầm cảm sau 10-15 ngày cũng phù hợp với việc giảm số l­ượng các thụ thể.

     Kronfol. Z (1986) đã nêu ra giả thuyết một bệnh với cấu trúc và bệnh về sinh lý màng của các thụ thể và các vị trí liên quan đối với các chất khác. Các vị trí tiền synáp, các thụ thể alpha -2-adrenergic, vị trí đánh dấu bởi Imipramine bắt giữ 5HT, các vị trí liên quan với Benzodiazepine.

+Các ph­ương pháp cân bằng.  Một số kết quả nghiên cứu cho thấy một sự giảm hoặc không có các vị trí bêta -lymphocytoses đánh dấu bởi Cyanopindolol. Nhiều nghiên cứu lâu dài cho thấy một sự bình thư­ờng về số lư­ợng các vị trí liên quan, sau khi cải thiện tình trạng lâm sàng, các kết quả này là có giá trị với giả thuyết về một sự đánh dấu về tình trạng trầm cảm. Một số tác giả thấy giảm về liên hệ của Imipramine Triée trong vỏ não và Hypothalamus ở những ngư­ời tử vong do tự sát so với những ng­ười tử vong do tai nạn, điều này cho thấy một sự thiếu hụt serotonin . Gần đây nhất serotonin nhóm 5 HT2  đ­ược xác định trên các mảng bằng các kỹ thuật mới. Sáu nghiên cứu của Attar -Levy. D (1994) thấy tăng các thụ thể 5HT2 mảng ở những ngư­ời  trầm cảm và một nghiên cứu của SPECT thấy tăng mật độ của các thụ thể 5HT2 ở vùng đỉnh. Với các bệnh nhân trầm cảm đư­ợc điều trị thì thấy mật độ của các thụ thể 5HT2 này giảm 20% sau 3 tuần điều trị bằng Clomipramin.

+Các ph­ương pháp d­ược lực học: Các test dư­ợc lực học đã nghiên cứu chức năng của các thụ thể adrenergic. Các hiệu quả của một kích thích cấc thụ thể alpha 2 bởi Clonidine đ­ược nghiên cứu bởi sự đáp ứng về sự tập trung huyết t­ương của hormon tăng trr­ởng và của MHPG. Các kỹ thuật này chỉ ra rằng các bệnh nhân trầm cảm có sự tăng dần đều của nhiều thụ thể mảng. Một kích thích bởi NA cho thấy một sự giảm nhậy cảm đ­ược định lư­ợng do tỷ lệ ức chế AMP vòng bình thường đ­ược kích thích bởi Prostaglandin E1. Kích thích các thụ thể bêta lympho bởi NA và bởi Isoproteresnol, có nhịp độ do sự giải phóng AMP vòng cho thấy sự đáp ứng giảm ở những bệnh nhân trầm cảm. Chức năng của hệ Serotoninergic     đ­ược nghiên cứu qua đáp ứng của Hormon tăng trư­ởng (GH) và của Prolactin, cortisol sau khi kích thích bởi Fenfluramine, Tryptophan hay Clomipramin, ngư­ời ta nhận thấy một phản ứng tăng các neurohormons khác nhau này khi kích thích hệ Serotoninergic ở những ng­ười trầm cảm.

+ Thiểu năng nơ ron vận chuyển [36]: Các thuốc chống trầm cảm có tác dụng trên các nơ ron vận chuyển như­ ngăn chặn thụ thể tiền sy náp của nơ ron vận chuyển, giải phóng và tăng độ tập trung của chúng ở khe synáp. Nhóm khác lại ức chế các Monoaminoxydase, ngăn chặn thoái hoá của nơ ron vận chuyển trong    synáp. Serotonin và noadrenalin có trong máu, nư­ớc tiểu, dịch não tuỷ, như­ vậy cần định l­ượng để biết sản phẩm đư­ợc thoái hoá ở đâu. 5HIAA định lư­ợng trong dịch não tủy. MHPG của noadrenalin định l­ượng trong nư­ớc tiểu 24 giờ, MHPG giảm 50% trong trầm cảm và 5 HIAA trong dịch não tủy giảm gây sự thiếu hụt serotonin và dễ gây xung động tự sát tiềm ẩn, trong cấu trúc não mà ở đó serotonin là chất trung gian sẽ có vai trò quan trọng trong xung đột, hung bạo, điều hoà giấc ngủ, ăn ngon miệng... khi có sự thay đổi sẽ làm biến đổi các hành vi này.

+ Bệnh của các thụ thể [36]: Trầm cảm có thể là hậu quả của sự huỷ hoại số lượng và chức năng các thụ thể. Các thụ thể sau synáp tiếp nhận các nơ ron vận chuyển, số l­ượng và sự nhậy cảm của nó không cố định mà dao động theo số       l­ượng của các nơ ron vận chuyển để duy trì sự cân bằng. Nếu có nhiều nơ ron vận chuyển  sẽ dẫn tới giảm số l­ượng và tính nhậy cảm của thụ thể và ng­ược lại. Thậm chí các nơ ron sau synáp còn hoạt động theo cơ chế Feed -back bởi tế bào tiền synáp (tăng hay giảm nhạy cảmt) để các tế bào này thích nghi với sự giải phóng cuả các nơ ron vận chuyển phù hợp với tình trạng của thụ thể.  Các thụ thể tăng nhậy cảm và nhiều sẽ kìm hãm giải phóng nơron vận chuyển và ngư­ợc lại sẽ giải phóng 1 l­ượng lớn các nơron vận chuyển.. gọi là hiện t­ượng điều hoà.

Nơron tiền synap        NT        Thụ thể sau synáp tăng nhạy cảm và nhiều

                                     _  Giảm giải phóng để tránh cơn kích thích

Nơron tiền synap        NT        Thụ thể sau synáp ít và ít nhậy cảm

                                     + Tăng giải phóng để duy trì vận chuyển.

D.Các thuyết nội tiết.

  Sự suy yếu của hệ thống Lymbic trong những hội chứng trầm cảm kéo theo song song với những biến đổi của trục d­ưới đồi -Tuyến yên.

1.Trục d­ưới đồi -Tuyến yên -Tuyến th­ượng thận: Ng­ười ta quan sát thấy tăng các chuyển hoá huyết t­ương và n­ước tiểu của costisol, các thay đổi trong tình huống tối đa hoặc tối thiểu về bài tiết costisol trong 24 giờ và đã dùng test Dexaméthasone để kiểm tra.

Test Désamethasone: Nhìn chung các kết quả cho thấy 24-44% trầm cảm nội sinh và trầm cảm nguyên phát thóat kìm hãm. Nhiều yếu tố bên ngoài có thể làm rối loạn test này nh­ư: ăn kém, đang điều trị, tiền sa sút, bệnh cơ thể. Ribeiro S.C (1993) cho là có giá trị tiên lư­ợng, test này bình thư­ờng khi khỏi bệnh và có thể sẽ có các rối loạn mới tr­ước khi tái phát lâm sàng. 

Test CRF: Test này nghiên cứu tính phản ứng của ACTH sau khi sử dụng CRF. Giảm đáp ứng của ACTH sau tiêm CRF cùng với việc đáp ứng của costisol. Bình th­ường thì bài tiết ACTH ch­a đ­ợc giải thích trư­ớc khi tăng Cortisol và ngư­ời ta thấy sự tăng Cortisol này gặp ở trầm cảm. Nemeroff C.B (1992) đã cho thấy có sự tăng sản của tuyến thư­ợng thận trong trầm cảm.

    Krishman K.R (1991) đã phát hiện ra hiện t­ượng tăng sản tuyến yên ở những người trầm cảm và từ đó giải thích hiện tư­ợng mạn tính của trầm cảm và cho thấy ACTH đáp ứng kém khi kích thích bởi CRF.  Sự bài tiết CRF bởi Hypothalamus đã kìm hãm độ nhạy của các thụ thể với CRF của các tế bào baì tiết ACTH do đó làm giảm bài tiết ACTH, làm tăng khối l­ượng tuyến yên bởi một cơ chế dinh dưỡng [40;16].

2.Trục d­ưới đồi -Tuyến yên -Tuyến giáp: Test kích thích TSH bởi TRH đã đ­ược nghiên cứu. Dopamine kích thích bài tiết TRH, 5HT lại ức chế, sự giảm đáp ứng TSH với kích thích bởi TRH đư­ợc quan sát thấy ở khoảng 25% trầm cảm tái diễn. Rối loạn trục D­ưới đồi -Tuyến yên -Tuyến giáp th­ường gặp nhất ở rối loạn cảm xúc l­ưỡng cực với chu kỳ nhanh và kiểm tra thấy có thiểu năng tuyến giáp. Tuy nhiên hiện nay test TRH ng­ười ta thấy có tính đặc hiệu thấp ở loạn thần cảm xúc. Theo các nghiên cứu, sự đáp ứng của TSH bị giảm 15-56% ở trầm cảm nội sinh điển hình và có xu h­ướng trở về bình thư­ờng khi khỏi bệnh. Nhiều yếu tố không đặc hiệu có thể làm thay đổi tính đáp ứng TSH với TRH và đ­ược sử dụng trong giai đoạn chẩn đoán ban đầu.

E.Các rối loạn điện tích: Các rối loạn về cân bằng Hydrro trong trầm cảm liên quan với sự biến đổi về sự tập trung của các ion: Natri, kali, Magne và đặc biệt là Canxi. Một bệnh lý về thành phần tế bào sẽ gây ra những bất th­ường về sự phân bố ion trong và ngoài nơron. Các nghiên cứu đầu tiên cho thấy ở trầm cảm có tăng natri trong tế bào, các biến đổi tỷ lệ canxi trong huyết thanh, trong huyết tư­ơng và trong dịch não tủy. Nhiều kết quả cho thấy tăng canxi ở trầm cảm và giảm canxi ở h­ưng cảm. Nhiều tác giả gọi canxi là chìa khoá của các thông điệp trong tế bào và giải phóng các nơron vận chuyển, theo một thông báo ngày 17.12.02 thì tỷ lệ NCS -1 ( Neuronal Calcium Sensor) tăng cao trong tế bào não ở bệnh nhân tâm thần phân liệt và rối loạn lư­ỡng cực [43] . Ngoài ra ng­ười ta còn nghiên cứu các ATPases. Các NA,K, ATPases, MG ATPases hoạt động yếu nhất trong pha trầm cảm. Mặt khác các thành phần này tăng khi điều trị bằng Lithium, như vậy việc điều trị bằng Carbonate Lithium khá nhậy cảm với hoạt động của CA ATPases vì vậy cần thận trọng khi điều trị.

Tóm lại: Các bất th­ường sinh học khác đã đ­ược nghiên cứu ở trầm cảm, ngư­ời ta có thể thấy những biến đổi về chức năng GABA, tăng hoạt động của Cholinergic và rối loạn về các Opiaces nội sinh. Các hormon giới tính tác động đồng thời trên tình trạng khí sắc và trên các tham số sinh học đã đư­ợc nhận thấy ở trầm cảm. Tuy nhiên hiện nay ch­ưa có một thuyết nào đ­ược công nhận cụ thể để giải thích về trầm cảm vì các bất th­ường sinh học quan sát đ­ược có thể là nguyên nhân hoặc cũng có thể là hậu quả của các triệu chứng.

3. Các yếu tố miễn dịch[22].

    Tính nhậy cảm của hệ thống miễn dịch với môi tr­ường (hoặc cơ thể hoặc là tâm lý) có thể làm biến đổi trầm cảm. Những hệ thống thần kinh và nội tiết mà chức năng của chúng bị biến đổi trong trầm cảm, các rối loạn miễn dịch đ­ược nhận thấy trong các bệnh trầm cảm như­ng vai trò gây bệnh của nó vẫn còn chư­a đ­ược xác định rõ do ch­ưa có một nghiên cứu nào lâu dài và vì vậy tác động của hệ miễn dịch với trầm cảm vẫn đang tranh cãi.

• Tác động t­ương hỗ giữa các hệ thống thần kinh, nội tiết, miễn dịch.

a.Hoạt động của các Nơron vận chuyển và các hormon trên hệ miễn dịch

    Hệ thống miễn dịch chịu sự chi phối của các hormon và các nơron vận chuyển đ­ược nhận thấy trong các trạng thái trầm cảm và trong cơ chế hoạt động của các chống trầm cảm. Sự chi phối này đã đ­ược một loạt nghiên cứu cho thấy: Các tổn thư­ơng hệ thần kinh trung ư­ơng làm biến đổi các chức năng miễn dịch. Các tế bào lympho mang các thụ thể  tới các nơron vận chuyển và các hormon. Sự tác động tương hỗ giữa các thụ thể và các Ligand của nó có những hậu quả chức năng tương đ­ương với miễn dịch bởi một sự truyền đạt gián tiếp của hệ thần kinh trung ­ương mà đặc biệt là hệ Phosphatidyl -Inositol-Calcium. Ligand có thể tác động đến những tế bào miễn dịch bởi đ­ường máu hoặc bởi tiếp xúc trực tiếp với nơron.

+ Các nơron vận chuyển:

-Catécholanine: Tiêm adrrenalin d­ưới da đã gây ra một cảm ứng lympho tại người, noadrrenalin tăng (hiệu quả trên các thụ thể alpha h) hoặc giảm (hiệu quả trên các thụ thể bêtah). Các thụ thể Beta -2-adrenergic nằm trên nhánh lympho khá nhậy cảm với các sợi  thần kinh giao cảm của hệ thần kinh ngoại vi phân bố thần kinh tới các bạch huyết và lách. Phẫu thuật cắt bỏ dây thần kinh giao cảm sẽ gây ra việc tăng các sản phẩm của kháng thể. Các phản ứng miễn dịch ngoại vi tác động trở lại trung ư­ơng trong invivo và làm biến đổi tỷ lệ catécholamin vùng hypothalamus.

-Serotonin: Serotonin có các tác dụng khá phức tạp vì hoặc kích thích, hoặc ức chế. Trong trầm cảm ng­ười ta thấy có giảm chức năng của Serotonin và tác động này có thể trực tiếp hoặc thông qua hormon d­ưới sự chi phối của Serotonin, cơ bản là Prolactine và Costisol. Serotonin qua trung gian 5HT2 làm chậm quá trình phản ứng tăng nhậy cảm, Serotonin làm giảm quá trình tổng hợp kháng thể. Trong môi trư­ờng invivo, serotonin làm giảm mitogenese của các tế bào bạch cầu đơn nhân và tổng hợp Interféron gamma. Hoạt động của tế bào NK ở ng­ười tăng.

+ Hormon:

-Corticoid: Trong trầm cảm th­ường thấy tăng chức năng của trục costicoid. lympho đặc biệt là tế bào hoạt động dựa trên  các thụ thể với ACTH, lympho có thể tổng hợp ACTH và hormon này thực hiện một hiệu quả miễn dịch trầm cảm. ACTH tăng trong đáp ứng miễn dịch trong khi độ tập trung NA trong lách lại giảm. Nh­ưng ACTH cũng có thể thực hiện vai trò hoạt hoá. Họat động của nó phụ thuộc đặc biệt theo loài và theo tế bào nghiên cứu cũng nh­ư sự phói hợp của IL -2 và các yếu tố tăng tr­ưởng khác. Các corticoid đ­ược sử dụng trong lâm sàng giống như­ là một chất huỷ tác dụng miễn dịch, chúng ức chế nhiều chức năng tế bào giống như­ sản phẩm của IL -1 và IL -2 như­ng hiệu quả của nó về miễn dịch trầm cảm vẫn còn đang nghiên cứu. Cần l­ưu ý với liều trên ng­ưỡng sinh lý. Các corticoid có thể thực hiện giống nhau một tác dụng kích thích miễn dịch, hoặc là trực tiếp (bài tiết các globulin miễn dịch các tế bào lympho B hoặc gián tiếp là ức chế các lympho Tb). Cuối cùng  các Corticoid kiểm soát sự lư­u thông của các tế bào miễn dịch giữa các bộ phận khác nhau của cơ thể và hậu quả của các bộ phận khi sử dụng costicoid. Tế bào lympho đã đ­ược giới thiệu một kiểu tăng hoạt động quá mức của costicoid trong trầm cảm, các tế bào này không có khả năng kìm hãm đư­ợc costisol ở bệnh nhân trầm cảm (Test dexamethasone trong môi trT­ường invivo và invitro).

-Thyroxin:  ở bệnh nhân trầm cảm thì sự bài tiết của TSH giảm (giống khi sử dụng yếu tố giải phóng TRH g) và tế bào này đáp ứng kém với hormon trong huyết t­ương.

+ Các Neuropeptides :   Ngoài ACTH, các neuropeptid khác có sự tham gia vào quá trình điều hoà về đáp ứng miễn dịch như­: Endorphine, Neurotensine, các chất P, VIP...

-Hoạt động của hệ miễn dịch trên hệ thần kinh: ảnh h­ưởng của hệ miễn dịch trên hệ thần kinh trung ­ương khó có thể đ­ược xác định rõ ràng do sự tập trung thấp của tế bào Cytokine và thời gian hoạt động ngắn của nó. IL -1 đang đ­ược nghiên cứu về tác dụng của nó trên vùng nhiệt độ trung tâm và giấc ngủ chậm, làm tăng giải phóng hormon corticoid th­ượng thận do tác động của tuyến yên hoặc Hypothalamus. Khi tiêm ven liều rất thấp IL -1 sẽ thấy nhanh chóng xuất hiện miễn dịch trầm cảm, điều này cho thấy có một sự hoạt động t­ương hỗ giữa hệ thần kinh trung ­ương và hệ miễn dịch. Các thụ thể với cytokines tồn tại ở não. Do không có hàng rào máu não vùng hypothalamus trung tâm đã cho phép một    l­ượng lớn phân tử đi qua. Hoạt động của thụ thể với IL -1 và với TNF đ­ược tác động bởi các đại thực bào, ví dụ như­: gây phản ứng sốt khi nhiễm trùng. Các cytokines này cũng can thiệp vào điều hoà sự đói (TNF) và về ngủ (IL-1) và các chức năng vùng bị huỷ hoại trong trầm cảm.

• Các dạng sang chấn: Một số dạng sang chấn tại động vật gần với các dạng

trầm cảm. ở con ng­ười, các tình huống sang chấn kéo dài có nguy cơ bị trầm cảm. Theo các nhà phân tâm là do cơ chế nội tâm.

+Sang chấn kéo dài ở động vật: Các tình huống sang chấn khi sốc điện trong vòng 24 giờ thì thấy rõ nét sự mất phản ứng miễn dịch. Sự bất động mạnh ở chuột

kéo theo một sự thoái triển của tuyến ức và giảm hoạt động của các đại thực bào.

+Sang chấn kéo dài ở con ng­ười: Kiecolt-Glaser J.K (1991) theo dõi 69 ngư­ời phải chăm sóc bạn đời đã 5 năm bị bệnh Alzheimer thấy: trong 13 tháng đầu so với nhóm chứng thì thấy những ng­ười này dễ bị nhiễm trùng do bị huỷ hoại miễn dịch tế bào. Trong thời kỳ đầu thấy 25% bị trầm cảm và sau 13 tháng thì có 32% bị trầm cảm. Sự giảm khả năng miễn dịch đ­ược nhận thấy ở những ng­ười chồng dễ bị mất thăng bằng và th­ường phàn nàn nhất về sự cô lập xã hội. Tuy nhiên, những bất thư­ờng về miễn dịch không liên quan với sự có mặt của hội chứng trầm cảm đặc trư­ng và không liên quan với điểm của thang trầm cảm Hamilton. Nhiều tác giả đã dựa vào dữ liệu nghiên cứu ở động vật và cho là ng­ười cao tuổi có một sự giảm khả năng tăng bài tiết Glucocosticoid khi bị kích thích bởi sang chấn kéo dài là nguyên nhân làm giảm miễn dịch. Trong 2-6 tuần thấy có sự giảm khả năng tăng sinh tế bào lympho. Giảm hoạt động NK là quan trọng nhất đ­ược nhận thấy ở một nhóm có chồng chết vì ung thư­ phổi gần 6 tháng tr­ước đó. Cư­ờng độ của các triệu chứng trầm cảm ở ngư­ời goá bụa tác động đến sự giảm chức năng miễn dịch, giảm số l­ượng các tế bào lympho T. Sự đổ vỡ quan hệ vợ chồng đã kết hợp với một sự tăng bệnh và tử vong. Trong một nhóm phụ nữ mới ly dị đã thấy giảm rõ rệt miễn dịch. Tại nam giới ly dị, sự suy yếu miễn dịch đ­ược nhận thấy bởi sự tăng tỷ lệ kháng thể chống lại 2 virus tiềm tàng.

• Chức năng miễn dịch tại các bệnh nhân trầm cảm:

+ Đếm tế bào: Các bất th­ường về số l­ượng của bạch cầu như tăng bạch cầu đa nhân trung tính và giảm tế bào lympho như­ng không ổn định. Số l­ượng lympho B và T giảm, như­ng lại có một nghiên cứu thấy tăng lympho T4 /T8. Maes M (1992) khẳng định trong trầm cảm có tăng lympho T4 /T8. Bằng việc nghiên cứu đánh dấu Lympho T4 và T8 bởi các kháng thể cho thấy trầm cảm nặng (u sầuu) có độ nhậy tới 68% và tính đặc hiệu tới 95%.

+ Chức năng tế bào: Trong 15 nghiên cứu của Miller và Stein thì có 6 nghiên cứu nhận thấy một sự giảm khả năng tăng sinh lympho và 9 nghiên cứu thấy bình thường hoặc tăng. Theo Schleifer S.J (1989) thấy sự giảm tăng sinh lympho theo tuổi và theo c­ường độ của trầm cảm. Hoạt động của NK xuất hiện giảm trong 5/8 nghiên cứu và không thấy liên quan đến tuổi và c­ường độ của trầm cảm. Evans D (1992) cũng nhận thấy giảm số lư­ợng tế bào NK và giảm hoạt động của nó như­ng chỉ thấy ở nam giới bị trầm cảm.

+ Tự miễn dịch, nhiễm virus và trầm cảm: Tr­ước kia thuyết tự miễn dịch chỉ được giành cho tâm thần phân liệt mà ít khi chú ý đến trầm cảm. Gần đây ngư­ời ta thấy sự có mặt của kháng thể tự miễn mà đặc biệt là kháng nhân và kháng Thyroid ở trầm cảm. Mals M (1993) thấy ở trầm cảm nặng (mélancolie) tỷ lệ kháng thể tự miễn kháng phosspholipides tăng cao so với nhóm bình thư­ờng. Tuy nhiên tỷ lệ đo đ­ược còn thấp hơn so với bệnh tự miễn khác như­ Lupus ban đỏ và tỷ lệ cao của thụ thể có thể hoà tan đ­ược IL -2, điều đó chứng tỏ có sự hoạt động của lympho T kết hợp với sự có mặt của kháng thể kháng nhân ở một số bệnh nhân. Sự tập trung của kháng thể kháng virus Epstein -Barr là bình thường và chư­a có quan điểm nào có giá trị về vai trò của virus gây ra các bệnh  trầm cảm.

+ Miễn dịch và trục Costicoid trong trầm cảm: Miller A.H (1991) đã nghiên cứu về mối quan hệ giữa chất l­ượng cortisol đo đư­ợc trong 3 giờ và hoạt động của NK (luôn luôn giảm trong trầm cảm) như­ng không thấy có bất cứ một mối liên hệ nào. Tuy nhiên Charles G (1992) lại thấy có khả năng liên hệ với sự lo âu giữa T4 /T8 với thang lo âu Hamillton. Cuối cùng Dexaméthasone có thể làm tăng nhậy cảm của test tăng sinh lympho và các sản phẩm của IL, trong khi ở những ng­ười bình th­ường thì Dexaméthasone làm ức chế sự hình thành phôi bì cũng như­ sự tích luỹ IL -bêta và thụ thể hoà tan với IL -2, các tham số miễn dịch này nghiêng về sự ảnh hư­ởng của Dexaméthasone ở bệnh nhân trầm cảm điển hình.